記事検索

フリースペース

【編集指針】ご訪問ありがとうございます。 ■当サイトはEBMを意識しながら薬剤師が関わる地域医療をテーマにその実践記録や医学文献の紹介を目的としています。一定の学術的見解または治療方針を示すものではありません。 ■当サイトが提供する医療情報は医師の診療や薬剤師の日常業務を支援する目的で発信しているものを含みます。 ■当サイトが提供する情報の最新・正確な内容につきましては原著論文等でご確認頂きますよう、よろしくお願い申し上げます。 ■当サイトの内容は管理者個人の意見であって、所属施設の意見や立場を代弁もしくは表明するものではありません。 ■EBMや医学論文に関する基本的な解説は日経DI オンライン:「症例から学ぶ 薬剤師のためのEBM」(要無料会員登録)に掲載させていただいております。合わせてご活用ください。

【おすすめWEBサイト】 CMEC-TV/TOPページ 地域医療ジャーナル 地域医療日誌 by COMET 地域医療日誌 栃木県の総合内科医のブログ 地域医療のための総合サイト hidex公式ブログ『はぐれ薬剤師のココロ』 ■旧ブログ Blogger版 地域医療の見え方 薬剤師の地域医療日誌 薬剤師のケースレポート日誌 エビデンスの見え方 ■薬剤師のジャーナルクラブ JJCLIP公式フェイスブックページ当ブログの記事検索 ■英語論文執筆者のための英文校正サービス エナゴ

ブログスレッド

  • 地域医療の見え方  2016.Jun.8;2(71)

地域医療の見え方  2016.Jun.8;2(71)

スレッド
*************************************
1. CLINICAL EVIDENCE SUMMARIES
-ポリファーマシー問題、その薬剤数だけが問題なのか-

*************************************

[introduction]
多剤併用、いわゆるポリファーマシーも問題なのだが、服用する剤数のみならず、投与経路や服用タイミング、服薬頻度など、処方レジメンの複雑さもアドヒアランス低下につながったり、特にワルファリンや経口糖尿病薬では思わぬ有害事象につながる可能性が懸念されるであろう。投与レジメンの複雑さを定量化するためのツールとしてmedication regimen complexity index(MRCI)と言うものがある。あまり日本ではなじみのないツールであるが、大きく、以下の3つのセクションからなる

・セクションA(剤形)
►投与経路(経口、局所、点眼、点鼻等)とその剤形(錠剤、液剤、スプレー剤等)
・セクションB(投与頻度)
►1日の服薬頻度やタイミング
・セクションC(投与に必要となる追加の作業)
►漸減、漸増、食事との関連、粉砕など


セクションごとに細かなチェック項目があり、それぞれの項目は重みづけによる点数配分がなされている。例えばセクションAでは錠剤/カプセルであれば1点だが、液剤であれば2点となっている。チェック項目は65項目設定されており、スコアが大きいほど、より複雑なレジメンであることを示す。その信頼性は論文化されており、現段階で妥当性の高い評価ツールと言われている。

George J.et.al. Development and validation of the medication regimen complexity index. Ann Pharmacother. 2004 Sep;38(9):1369-76. PMID: 15266038

MRCIと患者予後の関連を検討した報告はまだまだ少ないものの、徐々に増えてきている印象だ。以下、報告年順に主要な研究をレビューする。

[MRCIと薬物有害事象(Willson MN.et.al.2014)]

薬物有害事象で再入院した症例(92例)と同疾患を有し、再入院していない対照(228例)を比較した症例対照研究によれば、再入院群、つまり症例群でMRCIスコアが有意に高かった。(all P < .005).

Willson MN. Et.al.Medication regimen complexity and hospital readmission for an adverse drug event. Ann Pharmacother. 2014 Jan;48(1):26-32. PMID: 24259639

[MRCIとアドヒアランス(de Vries ST.et.al.2014)]
投与レジメンが複雑なほど、アドヒアランス低下が想定できるが、処方データを用いた解析が報告されている。この研究はGroningen Initiative to ANalyse Type 2 diabetes Treatment (GIANTT) という2型糖尿病患者のデータベースを横断的に解析(cross-sectional survey data)したものだ。257人を対象とし、質問票による回答を得た133人(平均66歳、50%が女性)を解析した。その結果、アドヒアランスが悪い患者において、MRCIが高い傾向にあった。特に高血圧治療においてはアドヒアランス不良群で有意にMRCIスコアが高かった。この研究ではサンプルが少なく、あまり著明な差は出ていないが、投与レジメンの複雑さがアドヒアランス低下につながる可能性が示唆される。

de Vries ST.et.al. Medication beliefs, treatment complexity, and non-adherence to different drug classes in patients with type 2 diabetes. J Psychosom Res. 2014 Feb;76(2):134-8. PMID: 24439689

[MRCIと予期せぬ再入院リスク(Wimmer BC.et.al.2014)]
70歳以上の高齢者163人を対象とした前向き研究。12か月の追跡でMRCIと再入院の関連を検討している。観察期間中99人が少なくとも1回以上再入院した。年齢、性別、ADL、抑うつ、併存疾患、認知状態等で補正後
・MRCI (HR = 1.01; 95% CI = 0.81-1.26),
・number of discharge medications (HR = 1.01; 95% CI = 0.94-1.08)
・polypharmacy (≥9 medications; HR = 1.12; 95% CI = 0.69-1.80)
といずれも明確な関連性を認めなかった。

退院後自宅へ戻らなかった患者を対象とした解析では
・number of discharge medications (HR = 1.12; 95% CI = 1.01-1.25)
・polypharmacy (HR = 2.24; 95% CI = 1.02-4.94)
・MRCI (HR = 1.32; 95% CI = 0.98-1.78)
とMRCIは有意な関連を示さなかったが増加傾向にあった。この解析ではポリファーマシーと再入院リスクの関連性が示されている一方で、『Medication regimen complexity was not associated with unplanned hospital readmission in older people』と結論しているように、投与レジメンの複雑さと再入院リスクの関連は否定されている。但しサンプル数が少ないので、解釈は難しい。

Wimmer BC.et.al. Medication Regimen Complexity and Unplanned Hospital Readmissions in Older People. Ann Pharmacother. 2014 May 27;48(9):1120-1128. PMID: 24867583

[MRCIと再入院・救急診療部受診リスク(Yam FK.2015)]
心不全を有する米国退役軍人コホートを用いた後ろ向きコホート研究。174人が解析対象となった。90日以内に再入院、救急診療部を受診したのは62人(36%)平均MRCIは4.7であった。MRCIが1単位増加するごとに再入院・救急診療部受診は4%低下する傾向を示唆した。(OR 0.955; 95% CI 0.911-1.001).投与レジメンが複雑になることは必ずしも予後悪化と関連していないということが示されている。この研究もかなり小規模なものであり結論を鵜呑みにすることもまた難しい印象だ。

Yam FK.et.al. Changes in medication regimen complexity and the risk for 90-day hospital readmission and/or emergency department visits in U.S. Veterans with heart failure. Res Social Adm Pharm. 2015 Oct 27. pii: S1551-7411(15)00232-6. PMID: 26621388

[MRCIと予期せぬ再入院リスク(Wimmer BC.et.al.2016)]
スウェーデンにおける60歳以上の高齢者3348人を対象とした大規模コホート研究。これまで報告されていたものとは規模が一桁違う。MRCIや投与薬剤数と予期せぬ入院リスクを3年にわたり追跡調査した。その結果、観察期間中1125例が再入院し、投与レジメンの複雑さが再入院リスクを有意に増加させることを示した。

・Regimen complexity (hazard ratio 1.22; 95% CI 1.14-1.34)
・number of medications (hazard ratio 1.07; 95% CI 1.04-1.09)

わずかであるがいずれも有意にリスクが上昇している。但し、薬剤数に比べて、MRCIや予後を予測するツールとして優れているとは結論できないとしている。それにしても規模が大きくなると、リスクの増加が検出されるようになることからも、投与レジメンの複雑さと言うものが、わずかながら、ではあるものの、何らかの有害アウトカムをもたらす可能性が示唆される。

Wimmer BC.et.al. Medication Regimen Complexity and Number of Medications as Factors Associated With Unplanned Hospitalizations in Older People: A Population-based Cohort Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Jun;71(6):831-7. PMID: 26707381

MRCIと死亡(Wimmer BC.et.al.2016)
スウェーデンにおける60歳以上の高齢者3348人を対象とした大規模コホート研究。論文著者は先ほどの研究と同じオーストラリア、モナシュ大学のWimmer BC。この手の研究論文は多い。3年間の追跡でMRCI1単位の増加は死亡リスクに関連する可能性が示された。一方ポリファーマシー(5剤以上)では明確な差は見られなかった。

MRCI:adjusted HR = 1.12; 95% CI = 1.01-1.25).
Polypharmacy: (adjusted HR = 1.03; 95% CI = 0.99-1.06)

なかなか衝撃的な研究結果となっている。近年問題視されてるポリファーマシーでは死亡リスクの関連は顕著ではなく、一方で投与レジメンの複雑さが問題なのではないか、という仮説を提起する。

Wimmer BC.et.al. Medication Regimen Complexity and Polypharmacy as Factors Associated With All-Cause Mortality in Older People: A Population-Based Cohort Study. Ann Pharmacother. 2016 Feb;50(2):89-95. PMID: 26681444

[MRCIと再入院(Abou-Karam N.et.al.2016)]
症例対照研究である。心不全、急性心筋梗塞、肺炎、COPDで入院した756人を対象に、30日以内に再入院した101例と再入院していない655例を比較している。平均年齢は約69歳である。その結果、再入院群でMRCIが有意に高かった。(30.8 readmission vs 26.3 no-readmission, p < 0.01)しかし、交絡補正後は明確な関連を認めなかった。

Abou-Karam N.et,al. Medication regimen complexity and readmissions after hospitalization for heart failure, acute myocardial infarction, pneumonia, and chronic obstructive pulmonary disease. SAGE Open Med. 2016 Feb 19;4:2050312116632426. PMID: 26985392

[まとめ]
MRCIと患者の臨床アウトカムを検討した研究はまだまだ少ない。2016年に入り、ようやく、大規模研究が報告され始めてきた。そこから明らかになったのは、少なくとも数千人規模の研究でないと有害事象を検出できない可能性があるということかもしれない。しかし逆に言えば、数千人規模で検出できる有害事象ともいえ、投与レジメンの複雑さがもたらす有害転帰は侮れないものがあるだろう。


*************************************
2. CLINICAL EVIDENCE SYNOPSES
-注目論文の紹介です-

*************************************
[文献]骨折後の転倒リスクの懸念がある薬剤使用(コホート研究PMID: 27199553)

Kragh Ekstam A.et,al. Do fall-risk-increasing drugs have an impact on mortality in older hip fracture patients? A population-based cohort study. Clin Interv Aging. 2016 Apr 29;11:489-96. PMID: 27199553
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27199553

[目的]転倒リスクの増加する薬剤群(FRIDs:fall-risk-increasing drugs )の使用と大腿骨頚部骨折患者の死亡を評価する。

[方法]一般人口集団を用いたコホート研究。スウェーデンにおける3つの公的データベースより、60歳以上で大腿骨頸部骨折を有する患者。評価項目は転倒リスクの増加する薬剤群の使用有無、ポリファーマシー状態の有無での死亡リスクであった。なお年齢、性別で調整した。

[結果]2043人の60歳以上の大腿骨頸部骨折患者のうち最初の1年で24.6%にあたる503人(男性170に)が死亡した。転倒リスクが増加する薬剤を4剤以上もしくは、5剤以上のポリファーマシー状態、精神疾患用薬、心血管疾患用薬の使用では、死亡リスクの有意な上昇が示された。転倒リスクの増加する薬剤群を4剤以上使用(518人:25.4%)すると、30日以内の死亡はオッズ比で2.01[95%信頼区間1.44~2.79]、90日以内の死亡はオッズ比で1.56[1.19~2.04]、180日以内の死亡はオッズ比で1.54[1.20~1.97]、365日以内の死亡はオッズ比1.43[1.13~1.80]であった。

[結論]転倒リスク増加に関する薬剤群の使用は大腿骨頸部骨折患者の死亡リスクが有意に高かった。特に4剤以上の転倒リスク増加に関する薬剤使用、ポリファーマシー状態、精神疾患用薬、心血管用薬で高かった。高齢者の薬物治療適正化に向けて、これら薬剤の使用を制限する必要がある。

[コメント]
fall-risk-increasing drugs (FRIDs)ということばを恥ずかしながらはじめて知った。
『Drugs that increase the risk of falls were identified in a previous study from 2011 and classified according to the World Health Organization's Anatomical Therapeutic Chemical Classification System into the following drug classes: psychotropic (including sedative/hypnotic, antidepressive, antipsychotic [excluding lithium], and benzodiazepine), cardiovascular (excluding lipid-lowering drugs), anticholinergic, antiepileptic, antiparkinson, and opioids.』

いわゆる催眠鎮静薬、抗うつ薬、抗精神病薬(リチウムを除く)、ベンゾジアゼピン、脂質異常症を除く心血管要約、抗コリン薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、オピオイドが含まれている。

対象となったのは平均83.0歳の2043人、男性26.4%。Figure 1を見ても明らかなように、Cox regression survival modelを用いた解析では大腿骨頚部骨折後の患者において、FRIDsの4剤以上の使用で生存者が有意に減少していく。

そもそも大腿骨頸部骨折を起こすと、起こさない場合に比べて死亡のリスクが高くなる。[CMAJ. 2009 Sep 1;181(5):265-71. PMID:19654194] 
骨折後、独歩が可能だったとしても、転倒リスクの懸念のある薬剤は避けたい。転倒リスクの懸念のある薬剤としては、
[Arch Intern Med. 2009 Nov 23;169(21):1952-60. PMID: 19933955 ]
で示されている通り、降圧薬、利尿薬、催眠鎮静薬、抗精神病薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、NSAIDsの使用は常に念頭に入れておきたい。

[文献]降圧薬と骨折リスク(コホート研究PMID: 26626043)

Ruths S.et.al. Risk of hip fracture among older people using antihypertensive drugs: a nationwide cohort study. BMC Geriatr. 2015 Dec 1;15:153. PMID: 26626043
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26626043

[背景]大腿骨頸部骨折リスクの高い集団の多くは心血管疾患を併存している。降圧薬が高齢者の大腿骨頸部骨折リスクを増加させるかどうかを検討した。

[方法]1945年以前に出生し、2005年においてノルウェーに在住の906422人が対象となった。降圧薬の使用についてはNorwegian Prescription Databaseより2004年から2010年尾データを、大腿骨頸部骨折初発に関するデータはNorwegian Hip Fracture Registryより2005年~2010年のデータを入手した。降圧薬の使用ありと使用なしを比較し、大腿骨頸部骨折発症率を標準化発生率比で比較した。

[結果]全体で、39938例(4.4%)で大腿骨頸部骨折を経験した。骨折リスク低下を示唆したのはチアジド系利尿薬(SIR 0.7, 95 % (CI) 0.6-0.7),β遮断薬 (SIR 0.7, 95 % CI 0.7-0.8), Ca拮抗薬(SIR 0.8, 95 % CI 0.8-0.8), ARB(SIR 0.8, 95 % CI 0.7-0.8), ACE阻害薬(SIR 0.7, 95 % CI 0.6-0.7) ARB、β遮断薬、チアジド併用 (SIR 0.6, 95 % CI 0.6-0.6).

ループ利尿薬の使用とACE阻害薬の使用は1924年以後に生まれた人で骨折リスクを上昇させたが、1925年以前に生まれた人ではリスクが低下した。

[結論]多くの降圧薬で大腿骨頚部骨折リスクが低下した。しかし、80歳よりも若い人ではループ利尿薬やACE阻害薬でリスクが増加した。

[コメント]薬剤による骨折の要因としては薬理作用による直接的な薬物有害反応、そして転倒を介した薬物有害事象に分けられると言ってよい。β遮断薬やチアジド、ACE阻害薬では、その薬理学的作用メカニズムが検討されている。
[Endocrine. 2014 Aug;46(3):397-405. PMID: 24504763]

平均、72.8 歳の人口集団が対象となっているか、解析対象者の健康状態はいまいちわからない。寝たきり虚弱高齢者が多いのであれば、骨折リスクに転倒という要素はあまり寄与しないであろう。また潜在的な交絡因子の補正があまりなされておらず、この論文で降圧薬が骨折リスクを減らす、と結論することは難しいように思える。

[文献]COPD患者における低用量テオフィリンの有効性(パイロットスタディ,RCT PMID: 27107490)

Cosío BG.et.al. Oral Low-Dose Theophylline on Top of Inhaled Fluticasone-Salmeterol Does Not Reduce Exacerbations in Patients with Severe COPD: A Pilot Clinical Trial. Chest. 2016 Apr 20. pii: S0012-3692(16)48561-2. PMID: 27107490
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27107490

[背景]慢性閉塞性肺疾患(CPD)は慢性炎症によって特徴づけられる。In vitro やex-vivoの観察では、炎症はステロイドの効果に対して部分的な耐性を有するが、低用量のテオフィリンはヒストン脱アセチル化酵素活性(HDAC)の増強を介してこの応答を復元することが可能である。これが生体内で発現し、潜在的な臨床結果につながるかどうかは不明である。

[目的]COPD患者において、β刺激薬/ステロイド吸入に低用量テオフィリンを用いることで、増悪の頻度や炎症マーカーに与える影響を検討する。

[方法]プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験。FEV1<50%で、前年に増悪による入院を1回以上経験しているCOPD患者が対象となった。ステロイド吸入に加え、低用量テオフィリンを投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付け52週間追跡した。炎症性マーカーや増悪などを検討した。(パイロットstudy)

[結果]70例をランダム化した。(36人がテオフィリン群、34人がプラセボ群)炎症性マーカーに明確な差はなく、増悪率もほぼ同等であった。

[結論]ステロイド吸入に低用量の経口テオフィリンを併称しても増悪への影響に変化はなかった。

[コメント]パイロットスタディなので何とも言えないが、まあテオフィリンを積極的に用いるべき根拠は少ない印象。

*************************************
3. EDITORIAL NOTE
-編集後記-

*************************************
ポリファーマシーという概念もだいぶ普及してきたように思います。ただ単に薬剤数が多いから悪だ、と言うのはもう考え方としては数百歩遅れていると言わざるを得ません。この点に関してはかなり考察を加えてきましたが、投与レジメンの複雑さという観点も重要なファクターである可能性が示されてきています。いずれにせよ、この分野は臨床報告がめまぐるしく、またPIMsをスクリーニングするためのクライテリアも随時改訂されていくので、情報の更新、思考プロセスの更新は必須です。

ワオ!と言っているユーザー

  • ブログルメンバーの方は下記のページからログインをお願いいたします。
    ログイン
  • まだブログルのメンバーでない方は下記のページから登録をお願いいたします。
    新規ユーザー登録へ