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1. CLINICAL EVIDENCE SUMMARIES
-超高齢者の脳卒中後の抗てんかん薬-
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［introduction］
高齢者におけるてんかんの原因は脳血管障害、頭部外傷、アルツハイマー病（神経変性疾患）、脳腫瘍などが挙げられる。
〔Neurology. 2004 Mar 9;62(5 Suppl 2):S24-9. PMID: 15007161〕
脳血管疾患発症から1年以内の発作は、一般人口の23倍高いと言われている。
〔Neurology. 1996 Feb;46(2):350-5. PMID: 8614493〕
高齢者における抗てんかん薬の有用性について簡単にまとめておこう。65歳以上で新規にてんかんを発症した593人の高齢者を対象にガバペチン（GBP）1,500 mg/day, ラモトリギン（LTG）150 mg/day, カルバマゼピン（CBZ）600 mg/dayの3群を比較し忍容性と有用性を検討した2重盲検ダブルダミーランダム化比較試験によれば、ラモトリギン、ガバペチンはカルバマゼピンよりも忍容性に優れていると報告されている。
〔Neurology. 2005 Jun 14;64(11):1868-73PMID: 15955935〕
〔ACP J Club. 2006 Jan-Feb;144(1):6. PMID: 16388556〕
この研究の主要アウトカムは12か月間‐投与継続率。つまり早期終了率を指標としている。LTG vs CBZでは44% vs 64%で、RRRは31% (17 to 43)、NNTは5 (4 to 10)、またGBP vs CBZでは51% vs 64%で、RRRは21% (6 to 34) 、NNTは8 (5 to 28)と報告されている。
また新規に転換と診断された高齢者（平均77歳）150例を対象とした2重盲検ランダム化比較試験によれば、LTGとCBZで発作の抑制に明確な差を認めなかった。
〔Epilepsy Res. 1999 Oct;37(1):81-7. PMID: 10515178〕
13のLTGに関する臨床試験のプールド解析では、薬剤関連有害事象（ADE）はLTGで49％と、CBZの72％、フェニトイン（PHT）の89％に比べて有意に少なかった。
〔Drugs Aging. 2001;18(8):621-30. PMID: 11587248〕
以上を踏まえると高齢者における抗てんかん薬の選択はLTG>GBP>CBZとなるかもしれない。2005年時点でのエキスパート・オピニオンの集計では、高齢者に対する症候性てんかんへの推奨薬は，LTG，レベチラセタム（LEV），GBPの順であった。
〔Epilepsy Behav. 2005 Sep;7 Suppl 1:S1-64; quiz S65-7. PMID: 16102515〕
この順位には賛否あり、各ガイドラインなどで若干の記載に差異がみられる。一般的には以下のような推奨がなされることがある。〔日本てんかん学会 てんかん専門医ガイドブック〕
①合併症のない部分てんかん
CBZ＞LTG＞LEV＞GBP
合併症のある部分てんかん
LEG＞LTG＞GBP
合併症のない全般癲癇
LTG＞VAP＞LEV＞TPM
高齢者に限った解析ではないが、成人てんかんに対する、いわゆる新規抗てんかん薬 GBP, LTG, LEV, oxcarbazepine (OXC), pregabalin (PGB), tiagabine (TGB), トピラマート(TPM)、ゾニサミド (ZNS)の忍容性、有用性を検討したメタ分析によれば、LEVが6か月以内の発作抑制効果に優れている事を示している。また副作用による脱落も少ない。
〔Acta Neurol Scand. 2006 Sep;114(3):157-68.PMID: 16911343〕
[脳卒中後の抗てんかん薬の効果]
脳卒中後の抗てんかん薬の有用性については、エビデンスはかなり限定的なようだ。コクランレビューを見ていく。
脳卒中後の一次、二次予防
〔Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD005398. PMID: 24464793〕
基準を満たしたのは1つの2重盲検ランダム化比較試験（一次予防）のみ。18歳以上の72人を対象とし、バルプロ酸とプラセボを比較しているが、1年以内のてんかん再発に明確な差はなかった。
くも膜下出血後の一次予防、二次予防
〔Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 5;6:CD008710. PMID: 23740537〕
No relevant studies were found.となっている。
脳静脈血栓症（intracranial venous thrombosis）後の一次予防、二次予防
〔Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 21;4:CD005501.PMID: 27098266〕
No relevant studies were found.となっている。
以上を踏まえると、少なくとも脳卒中後のてんかん発作、一次予防に対する薬物治療は正当化されないだろう。
[脳卒中後の二次予防としての抗てんかん薬の選択]
二次予防となると、なかなか微妙だが、病態生理学的観点からいえば、脳卒中による皮質瘢痕組織がてんかん原性焦点となっていることを考慮すると、部分発作に有効性を示す薬剤を中心に選択することが望ましいかもしれない。VAPに関してはコクランレビューで示された通り、その効果は良く分からない。部分発作に対して、VAPはCBZに比べてその効果が劣るとする報告がある。第一選択とするのは、微妙なところだろう。
〔N Engl J Med. 1992 Sep 10;327(11):765-71. PMID: 1298221〕
近年ではLEVの処方も高頻度で遭遇するが、一定の効果はあるようである。
Epilepsy Behav. 2008 Oct;13(3):542-4.PMID: 18539085
Rev Neurol. 2007 Nov 1-15;45(9):523-5.PMID: 17979081
ただ、コストも考慮するとCBZと言うのが妥当なところだろうか。根拠は以下のRCT。
脳卒中後の患者128人（平均69~74歳）を対象に、LEVとCBZを比較したオープンラベルランダム化比較試験によれば、一次アウトカムである52週の治療期間における発作のない患者割合は
「The results of the study were as follows: no significant difference in number of seizure-free patients between LEV and CBZ (p = 0.08)」
ただし、有害反応については、
LEV caused significantly fewer (p = 0.02) side effects than CBZ
と報告されている。
〔Cerebrovasc Dis. 2012;34(4):282-9. PMID: 23128439〕
また、脳卒中後のてんかんに関して、ラモトリギンとカルバマゼピンの比較についてもほぼ同様の結果となっている。サンプルが少ないのでβエラーの可能性もありうるが…。
〔Clin Neuropharmacol. 2007 Jul-Aug;30(4):189-95.PMID: 17762314〕
フェニトイン（PHT）については、やはり血中濃度の不安定さというリスクがある。脳卒中後の抗てんかん薬使用において、有害事象の比較では、やはりフェニトインのリスクが際立つ。
「Compared with patients using PHT, the adjusted hazard ratios for ER visits were 0.56 (95% CI 0.42-0.74; P < 0.001), 0.37 (95% CI 0.18-0.75; P = 0.006) and 0.28 (95% CI 0.15-0.52; P < 0.001) for patients using VPA, CBZ and new AEDs, respectively. 」
〔Eur J Neurol. 2015 Nov;22(11):1459-68. PMID: 26148132〕
フェニトインでは脳卒中リスクが増加するらしい。
「Patients receiving PHT had a significantly higher stroke risk (adjusted hazard ratio [HR] 1.72; 95% confidence interval [CI] 1.20-2.47), followed by VPA (adjusted HR 1.27; 95% CI 0.78-2.07), when compared with CBZ.」
〔Epilepsia. 2013 Jan;54(1):172-80.PMID: 23030457〕
フェニトインに比べてもカルバマゼピンの安全性は比較的高いようだ。
「Compared with carbamazepine monotherapy, valproate may decrease, and oxcarbazepine and phenobarbital may increase, the risk of adverse cardiovascular events」
〔Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Sep;20(9):964-71.PMID: 21766386〕
とはいえ、CBZにも有害事象リスクがあるのでなかなか悩ましい。カルバマゼピンの薬疹頻度は5～10％、SJSやTEN、DIHSの原因薬剤として有名だ。薬疹のリスクファクターとしては遺伝子多型が知られている。（HLA-B＊1502、HLA-A*3101）薬疹の大半は２～6週に発現するため、投与初期には十分な注意が必要。
〔病気と薬2016（南山堂）〕
またCYP誘導による薬物相互作用にも注意したい。ワルファリンの作用減弱可能性が報告されている。
〔J Thromb Haemost. 2016 Apr;14(4):765-71PMID: 26792124〕
CYP3A4代謝される点にも注意したい。
［まとめ］
・高齢者における脳卒中後のてんかん発作一次予防に抗てんかん薬の使用は推奨されない
・高齢者における脳卒中後のてんかん発作二次予防に関してレベチラセムもしくはカルバマゼピンが推奨される。
・コストの観点からはカルバマゼピン、安全性の観点からはレベチラセム、有用性はほぼ同等である。
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2. CLINICAL EVIDENCE SYNOPSES
-注目論文の紹介です-
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[文献]COPDに対するLABA＋LAMA対LABA+ICS（ランダム化比較試験）
Jadwiga A.et,al, Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD.
N.Engl.J.Med May 15, 2016.DOI: 10.1056/NEJMoa1516385（編集時PubMed未収載）
[背景]多くのガイドラインは増悪リスクが高いCOPD患者において、第一選択治療として、LAMAとLABAの併用を推奨している。しかし、このような患者においてLAMA-LABAレジメンの治療における役割はあまり明確ではない。
[方法] 52週間にわたる二重盲検ダブルダミーランダム化比較非劣性試験。前年において、少なくとも1回の増悪を経験したCOPD患者が対象となり、インダカテロール（110μｇ）とグリコピロリニウム（50μｇ）を1日1回吸入する併用療法群、サルメテロール（50μｇ）とフルチカゾン（500μｇ）を1日2回吸入する群に割り付けた。一時アウトカムは全COPD増悪の年率とした。
[結果] 1680人がインダカテロール-グリコピロリニウム群、1682人がサルメテロール-フルチカゾン群に割り付けられた。
全COPDの年間増悪率において、インダカテロール-グリコピロリニウム群はサルメテロール-フルチカゾン群に比べて、非劣性だけでなく、優越性を示した。増悪率はインダカテロール-グリコピロリニウム群で11％低かった。（3.59％対4.03％ 発生率比0.89[95％信頼区間0.83～0.96]またインダカテロール-グリコピロリニウム群では増悪の初発までの期間がサルメテロール-フルチカゾン群に比べて長かった。（71日[95％信頼区間60～82]対51日[46～57]ハザード比0.84[95％信頼区間0.78～0.91]）
中等度から重度の増悪の年率に関してもインダカテロール-グリコピロリニウム群で低かった。（0.98対1.19 発生率比0.83[95％信頼区間0.75～0.91]また増悪初発までの期間もインダカテロール-グリコピロリニウム群で長かった。（ハザード比0.78[95％信頼区間0.70～0.86]重度の増悪初発に関しても長い傾向にあった。（ハザード比0.81[95％信頼区間0.66～1.00]
この増悪発生率に対する効果は、ベースラインの好酸球の値とは無関係であった。有害事象、死亡は両群で同等であった。肺炎の発症はインダカテロール-グリコピロリニウム群で3.2％、サルメテロール-フルチカゾン群で4.8％と有意に低かった。（P=0.02 ）
[結論]インダカテロール-グリコピロリニウムはサルメテロール-フルチカゾンに比べて、COPD増悪既往のある患者において増悪予防に優れた効果を示す。
[コメント] ウルティブロ®（LABA+LAMA）VSアドエア®（LABA+ICS）直接対決。つまりノバルティス、グラクソスミスクライン直接対決論文と言うわけで、結果はノバルティスのウルティブロ®が勝利。グラクソの方を持つわけではないが、（ディオバン問題など個人的に思うことは多々あるが）本論文を批判的に検討してみよう。
まずは分かりやすい利益相反を確認。
「Supported by Novartis.」
「Norbert Ahlers, Michael Larbig, Petter Olsson, and Angel FowlerTaylor from Novartis for their assistance with the trial;」
「The sponsor (Novartis) developed the protocol, with guidance from the first author and advice from the other academic authors.」
本研究はノバルティスのサポートをうけ、実際に社員も関与している。プロトコル作成にも関わっている。まあほぼ完璧な「種まき臨床試験と」言えるだろう。ちゃんと書いてあるので良心的だ。
研究デザインはトレンドの非劣性試験だ。
「The noninferiority margin of 15% (corresponding to a rate ratio for exacerbations with indacaterol–glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone of 1.15) was based on a previous study,」
非劣性マージンは15％。過去の研究に基づいている。
サンプル計算も確認しておこう。
「We calculated that a sample of approximately 3332 patients would be required to give the trial more than 95% power to rule out a 15% higher rate of COPD exacerbations of any severity with indacaterol–glycopyrronium than with salmeterol–fluticasone, at a one-sided error rate of 0.025, assuming a rate of dropouts or major protocol deviations of 30%.」
本研究では3362人が参加しており、サンプルサイズは満たしている。統計解析はmodified intention-to-treat population。15％のマージンの妥当性には議論の余地はあるかもしれないが、片側P値で0.025を採用しており、2重盲検、ダブルダミーという研究デザインは、わりとしっかりしている。
対象患者を見ていこう。簡単にいえば40歳以上で増悪既往のある重度のCOPD患者ということになる。なお平均年齢は64.6歳、喫煙者は39.6％であった。
「We enrolled patients 40 years of age or older who had COPD …（中略）…Patients were required to have a documented history of at least one COPD exacerbation during the previous year…」
評価項目は
「the primary objective of this trial was to show whether indacaterol–glycopyrronium would be noninferior to salmeterol–fluticasone in reducing the rate of COPD exacerbations.」
増悪に関しては軽度、中等度、重度を含む全増悪の年率ということになっている。追跡期間は52週である。
結果はPer-Protocol Population、Modified Intention-to-Treat Populationともに非劣性のみならず優越性を達成している。大きく差がついたのは軽度から中等度の増悪で、重度に関しては非劣性を示したにとどまる。（ぎりぎり優越性ともいえる）
増悪と言うアウトカムはどちらかと言えばソフトエンドポイントだが、本研究は2重盲検試験であり、バイアスの入る余地は少ない。また両群の患者背景もほぼ同様のようだ。やや脱落も多い印象だが、解析組み入れ割合は決して低くない。ここまで致命的な問題は見当たらない。ただあくまでも非劣性試験なので、この結果をもってして優越性を結論することはできないだろう。
「The primary objective of this trial was to show whether indacaterol–glycopyrronium would be noninferior to salmeterol–fluticasone in reducing the rate of COPD exacerbations.」
[文献]インフルエンザ感染症と心血管疾患
Jennifer L.et.al. Seasonal Influenza Infections and Cardiovascular Disease Mortality. JAMA Cardiol.2016.4 doi:10.1001/jamacardio.2016.0433 （編集時PubMed未収載）
[背景]温暖な地域における心血管死亡と冬期のインフルエンザ流行ピークの関連を定量化するためにインフルエンザ発生率が心血管死亡を予測するか検討する。
[方法]ニューヨークにおける救急診療部受診記録をもとに、2006年1月1日～2012年12月21日までのインフルエンザシーズン中に発症した心血管死亡を解析。なお、解析に当たりH１N1による2009年のパンデミック期間を除いた。インフルエンザ感染は年齢により層別化し、ウイルスタイプやサブタイプは実験室サーベイランスデータに基づいた。心血管疾患・虚血性心疾患・心筋梗塞による死亡を主要アウトカムとした。
[結果]65歳以上の高齢者（インフルエンザ流行中における心血管死亡は83％[73363人]であった）では、季節性インフルエンザ発症は心血管超過死亡に相関していた。4つの異なる手法に基づいて、解析した結果、前21日間におけるインフルエンザ発症の四分位増加は2.3％～6.3％の心血管死亡増加、2.4％～6.9％の虚血性心疾患の増加に関連していた。
[結論]インフルエンザ様症状での救急診療部受診は心血管死亡を予測する。
［文献］認知症患者のADLに対する治療（SRのSR PMID: 27121704）
Laver K.et.al. Interventions to delay functional decline in people with dementia: a systematic review of systematic reviews. BMJ Open. 2016 Apr 27;6(4):e010767. PMID: 27121704
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27121704
［目的］認知症患者におけるADLに対する非薬物療法、薬物療法、代替療法の効果の評価についてのシステマティックレビューをシステマティックレビューする。
［方法］コクラン、DARE, Medline, EMBASE and PsycInfoを2015年4月まで体系的に検索。アルツハイマー病や認知症患者において、ADL機能に対する影響を検討したランダム化比較試験のシステマティックレビューを含めた。2名の調査者がAMSTAR tool.を用いて独立してシステマティックレビューを行った。
［結果］23のシステマティックレビューが対象となった。介入ごとの標準化平均差は以下の通り。
・運動（6研究289例、標準化平均差0.68［95%信頼区間0.08~1.27; GRADE: low］）
・Dyadic intervention (8研究 988例、標準化平均差0.37［95%信頼区間0.05 ~0.69; GRADE: low］)
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン（12研究、4661例、ドネペジルの標準化平均差0.18［95%信頼区間0.03~0.32GRADE: moderate］)
・セレギリン（7研究810例、標準化平均差0.27［95%信頼区間0.13~0.41GRADE: low］)
・イチョウ葉エキス(7研究, 2530例 、標準化平均差0.36［95%信頼区間0.28 〜0.44; GRADE: very low］)
［結論］禁忌がない限り、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が投与されるべき
［コメント］
介入や対象患者はTable 1で、
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854009/table/BMJOPEN2015010767TB1/
結果はFigure 2がわかりやすい。
The effect of different treatment approaches on activities of daily living function in people with dementia.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4854009/figure/BMJOPEN2015010767F2/
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3. EDITORIAL NOTE
-編集後記-
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6月のプライマリケア連合学会総会が迫っていきました。
http://www.c-linkage.co.jp/jpca2016/
筆頭ではありませんが、ポスター発表演題に関わらせていただいております。
「P-199：一次救急医療における風邪処方の患者満足度調査」
セッション：6月11日 15：50－16：40 ポスター会場（東京都立産業貿易センター台東館 展示室
http://www.c-linkage.co.jp/jpca2016/data/program/timetable02.pdf
なお僕はプレコングレスワークショップもお手伝いさせていただく予定です。
「みんなで考えるポリファーマシー -入院編-（公募企画）」
6月10日 19：00－20：30 第8会場（台東区民会館 8階 第2会議室）
http://www.c-linkage.co.jp/jpca2016/data/program/timetable01.pdf
お時間がありましたら是非お立ち寄りください。
