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地域医療の見え方  2015.Nov.4;1(42)

スレッド
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1. CLINICAL EVIDENCE SUMMARIES
-DPP4阻害薬とRS3PE症候群・重篤な関節痛-

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[ポイント]
■DPP4阻害薬によると疑われるPS3PE症候群が報告されている。
■DPP4阻害薬によると疑われる多発性関節痛が報告されている。
■現時点で疫学的な関連は不明である。

[イントロダクション]
米国食品医薬品局(FDA)は2015年8月、DPP4阻害薬対して、重症化し得る関節痛を生じる可能性があるとして、米国内で承認されているすべてのDPP4阻害薬の添付文書に関節痛のリスクを追記するよう求める安全性情報を出しました。

DPP-4 Inhibitors for Type 2 Diabetes: Drug Safety Communication - May Cause Severe Joint Pain
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm460238.htm

2006年10月16日~2013年12月31日までにDPP4阻害薬による重篤な関節痛症例は33例報告されており、シタグリプチンが最多の28例となっています。33例のうち10例が入院、22例はDPP4阻害薬投与開始から1か月以内に発症していたと報告されています。

また2015年6月付で、シタグリプチンの添付文書が改訂となっており、その他の副作用にPS3PE症候群の副作用が追加になっています。まずはこのPS3PE症候群について簡単にまとめていきます。

[PS3PE症候群]
PS3PE症候群(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema:圧痕性浮腫を伴う寛解性血清反応陰性対称性滑膜炎) は1985年にMcCartyらによりJAMAに報告されたのが最初の症例と言われています。(※1)
高齢男性8名、高齢女性2名(65歳と66歳)における
・予後の良い (Remitting)
・リウマチ因子陰性 (Seronegative)
・対称性 (Symmetrical)
・手背足背の圧痕浮腫を伴う滑膜炎 (Synovitis With Pitting Edema)
で、その頭文字(R=remitting, S3=seronegative, symmetrical, synovitis, PE=pitting edema)をとって、RS3PEとしたと言われています。比較的急な発症の、左右対称性の手指・手の関節・滑膜炎炎、手の圧痕性浮腫が典型と言われています。治療は、比較的少量のステロイドによく反応し、多くの場合で寛解することが多いようです。なお再発・再燃は比較的稀です。

原因として悪性腫瘍、リウマチ性多発筋痛症、シェーグレン症候群、パーキンソン病、パルボウイルスなどの感染症と関連が指摘されています。

[DPP4阻害薬とRS3PE症候群]
山内らは2012年にDPP4阻害薬によると思われるRS3PE症候群2例を報告しています。(※2)

[症例1]
2型糖尿病歴30年の74歳女性、グリクラジド20mgからシタグリプチン50mgへ切り替えたところ、5週間に手の浮腫、微熱、倦怠感、手の甲に重度の圧痕性浮腫、足の甲や指に軽度の浮腫発現。

[症例2]
2型糖尿病歴1年の71歳男性、ビルダグリプチン100mg投与開始後8週後に手の甲の圧痕性浮腫に気づいた。

いずれのケースも薬剤投与中止後軽快しています。因果関係については、明確なことは分からないがDPP4阻害薬とRS3PE症候群の関連を示唆した最初の報告としています。2015年にはDPP4阻害薬やインスリンを使用していない2型糖尿病患者でのRS3PE症候群も4例が報告されており(※3)因果関係については不明な部分も多い印象です。今後の研究に注目です。なおシタグリプチンのメーカー発行「使用上の注意改訂のお知らせ」にも2例の症例報告が記載されています。
http://www.kwn-di.com/ono_pharmaceutical/html/product_files/47/rev/pdf/1202/GLA_shirase.pdf

[DPP4阻害薬の使用実態]
当ブログでもDPP4阻害薬の有効性、安全性について繰り返し取り上げてきましたが、現状の使用実態について東京都の報告がありましたのでご紹介します。(※4)
この報告は2013年1月~6月にかけて,東京都内で勤務する医師(1086名:回収率85.5%)に対する横断調査です。主な結果は以下の通りです。

BMI<25m2/kg未満の症例で血糖コントロールが比較的良好例に対する第1選択
▶専門医ではBG薬,一般医ではDPP-4阻害薬
HbA1c 8%以上のコントロール不良糖尿病例
▶専門医,一般医ともDPP-4阻害薬が第1選択薬
DPP-4阻害薬の処方選択順位は様々な症例に対して高まっており,その傾向は専門医より一般医に強く認められたとしています。2013年6月時点では、SAVOR-TIMI53、EXAMINEの結果はまだ発表されていませんから、その後の処方実態はどうなのか、と言う問題もありますが、現状、糖尿病治療薬として主流を担っていると言っても良いかもしれません。そのような中でFDAは重症化し得る関節痛が起こり得るとして警告を出しました。

[DPP4阻害薬と関節痛]
現時点で疫学的な研究は見つけられませんでしたが症例報告は複数あります。日本からも出ていました。(※5)2型糖尿病を有する48歳の女性です。シタグリプチン投与3か月後にリウマトイド因子が増加し、多発関節炎に続く関節リウマチを発症したと報告されています。

Crickx Eらは2014年にDPP4阻害薬によると思われる多発関節炎の症例3例を報告しています。(※6)シタグリプチン2例、ビルダグリプチン1例となっており、いずれもDPP4中止後1~3週間で軽快したとしています。3例のうち2例は口腔乾燥が見られました。治療は主にステロイドが投与されています。

[まとめ]
DPP4阻害薬の有用性については不明な部分も多く、第一選択で積極的に用いるべき根拠は限定的ですが、それにも関わらず、実臨床では多く用いられているという実態があります。現時点で多発性関節炎やRS3PE症候群との疫学的な関連は不明な部分も多いですが、決して軽視できるテーマではないでしょう。今後の研究に注目です。

[参考文献]
(※1) McCarty DJ.et.al. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema. RS3PE syndrome. JAMA. 1985 Nov 15;254(19):2763-7. PMID: 4057484
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4057484
(※2) Yamauchi K.et.al. RS3PE in association with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: report of two cases. Diabetes Care. 2012 Feb;35(2):e7. PMID: 22275459
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22275459
(※3)Oyama K.et.al. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome in individuals with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Oct;110(1):e5-8. PMID: 26293448
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26293448
(※4) 小橋 京子 他 東京都における糖尿病治療薬の処方動向―アンケート調査をふまえて―昭和学士会雑誌Vol. 74 (2014) No. 6 p. 661-668
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jshowaunivsoc/74/6/74_661/_article/-char/ja/
(※5) Yokota K.et.al. Sitagliptin (DPP-4 inhibitor)-induced rheumatoid arthritis in type 2 diabetes mellitus: a case report. Intern Med. 2012;51(15):2041-4. PMID: 22864134
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22864134
(※6) Crickx E.et.al. DPP4 inhibitor-induced polyarthritis: a report of three cases. Rheumatol Int. 2014 Feb;34(2):291-2. PMID: 23462883
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23462883

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2. CLINICAL EVIDENCE SYNOPSES
-注目論文の紹介です-

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■DPP4阻害薬と感染症リスク■
Yang W.et.al. DPP-4 inhibitors and risk of infections: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Sep 29. [Epub ahead of print] PMID: 26417956
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26417956
背景と研究デザイン:DPP4阻害薬と感染症リスクを検討したランダム化比較試験のメタ分析

P:74のランダム化比較試験に参加した2型糖尿病患者
E:DPP4阻害薬の投与
C:プラセボ、メトホルミン、チアゾリジン、αグルコシダーゼ阻害薬、SU剤の投与
O:感染症発症

DPP4阻害薬と感染症に明確な関連を認めず。
対プラセボ:オッズ比0.97[95%信頼区間0.91~1.04]
対メトホルミン:オッズ比1.22[95%信頼区間0.95~1.56]
対SU剤:オッズ比1.09[95%信頼区間0.93~1.29]
対チアゾリジン:オッズ比0.86[95%信頼区間0.65~1.14]
対αGI:オッズ比1.03[95%信頼区間0.33~3.22]

なおDPP4阻害薬各クラスにおいてもプラセボとの比較でリスクは同等。

■降圧薬の服用タイミングと糖尿病発症リスク■
Hermida RC.et.al. Bedtime ingestion of hypertension medications reduces the risk of new-onset type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2015 Sep 23. [Epub ahead of print] PMID: 26399404
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26399404
背景と研究デザイン:降圧薬服用タイミングで新規糖尿病発症リスクに与える影響を検討したオープンラベルランダム化比較試験(PROBE)

P:糖尿病のない高血圧患者2012人(男性976人、平均52.7歳)
E:降圧薬を就寝前に服用
C:降圧薬を起床時に服用
O:新規糖尿病発症

追跡期間:5.9年(中央値)
新規糖尿病発症は起床時服用に比べて就寝時服用で有意に低い
アウトカム 就寝時 起床時 調整ハザード比[95%CI]
糖尿病発症 4.8% 12.1% 0.43 [0.31~0.61]


特にARBやACE阻害薬、β遮断薬でその傾向が認められる。

■ICUにおける発熱患者へのアセトアミノフェンの効果■
Young P.et.al. Acetaminophen for Fever in Critically Ill Patients with Suspected Infection. N Engl J Med. 2015 Oct 5. [Epub ahead of print] PMID: 26436473
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26436473
背景と研究デザイン:アセトアミノフェンは集中治療室(ICU)において、感染症の疑いのある患者に良く使用されているが、その効果については不明である。感染症、もしくは感染症が疑われる38℃以上の発熱を有するICU患者(700人)を対象に、6時間ごとにアセトアミノフェン1g静注とプラセボ投与を比較し割り付けから28日以内のICUに入室していない期間(ICU-free days)を検討したランダム化比較試験

P:16歳以上で、割り付け12時間以内に38℃以上の発熱を有する感染症、もしくはその疑いのあるICU入室患者700人(平均57.9~59.1歳、男性64.6%~65.4%)
E:ICU退室、解熱、抗菌薬治療中止、死亡に至るまでアセトアミノフェン1gを6時間おきに静注
C:プラセボを静注
O:割り付けから28日以内のICUに入室していない期間(ICU-free days)

追跡状況:700人をランダム化し、ロストは10例、690人が最終解析
統計解析:ITT解析
盲検化:2重盲検
サンプルサイズ:700例

アセトアミノフェンの投与は、ICU在室日数に影響を与えない
ICUに入室していない期間
アウトカム アセトアミノフェン プラセボ 差[95%信頼区間]
日数(中央値[IQR]) 23[13~25] 22[12~25] 0日[0~1]


■ニコチン含有量の少ないタバコと1日の喫煙本数■
Donny EC.et.al. Randomized Trial of Reduced-Nicotine Standards for Cigarettes. N Engl J Med. 2015 Oct;373(14):1340-9. PMID: 26422724
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26422724
背景と研究デザイン:FDAは煙草に含有しているニコチン量の基準を設定できる。ニコチン含有量と喫煙への影響を検討した2重盲検ランダム化比較試験

P:18歳以上で禁煙に興味のない1日に5本以上喫煙をする参加者840人(平均41.7歳、男性57.3%、平均喫煙15.6本)
E:評価対象煙草6種類のうち1種類を喫煙(ニコチン含有量:15.8mg/g(119人) 5.2mg/g(122人) 2.4mg/g(119人) 1.3mg/g(119人) 0.4mg/g(119人) 0.4mg/g高タール含有 (123人)
C:常用している銘柄のたばこを喫煙(118人)
O:6 週目における 1 日あたりの喫煙本数

6 週目における 1 日あたりの平均喫煙本数
ニコチン含有量の少ないタバコ(2.4 mg/g,16.5本、1.3 mg/g,16.3本、0.4 mg/g 14.9本)で
常用している銘柄のたばこ(22.3本)もしくはニコチン含有量 15.8 mg/gの煙草(21.3本)に比べて有意に本数が少ない(P<0.001)
ニコチン含有量を減らしたたばこは、標準的なニコチン含有量のたばこと比べて、喫煙本数を低下させた。

■カルシウム摂取と骨折予防■
Bolland MJ.et.al. Calcium intake and risk of fracture: systematic review. BMJ. 2015 Sep 29;351:h4580. PMID: 26420387
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26420387
背景と研究デザイン:カルシウム摂取と骨折予防を検討した、ランダム化比較試験、コホート研究のシステマテックレビュー

P:50歳以上の患者
E:カルシウムサプリメント、食事性カルシウム摂取が多い
C:カルシウムサプリメント、食事性カルシウム摂取が少ない
O:骨折

食事性カルシウム摂取に関するRCTは過去に2つしか報告されていない。観察研究はコホート研究44研究から50のレポートが報告されている。食事性カルシウム摂取37件、牛乳14件。多くの研究でカルシウム摂取と骨折予防の関連を認めず。
(14/22 for total, 17/21 for hip, 7/8 for vertebral, and 5/7 for forearm fracture)

カルシウムサプリメントでは
全骨折(20研究58 573人; 相対危険0.89[95%信頼区間0.81 ~0.96]
脊椎骨折(12研究48 967人:相対危険 0.86[95%信頼区間0.74~1.00]
大腿骨頸部骨折 (13研究56 648人;相対危険 0.95[95%信頼区間0.76~1.18]
前腕骨折 (8研究51 775人;相対危険 0.96[0.85~1.09]

食事のカルシウム摂取を増やしても骨折を予防できるか明確なことは分からない。カルシウムサプリメントでも大腿骨頸部骨折、前腕骨折が明確に減るという根拠は無く、その効果については議論の余地がある。

■福島県における甲状腺がん発症率■
Tsuda T.et.al. Thyroid Cancer Detection by Ultrasound Among Residents Ages 18 Years and Younger in Fukushima, Japan: 2011 to 2014. Epidemiology. 2015 Oct 5. [Epub ahead of print] PMID: 26441345
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26441345
背景と研究デザイン:東日本大震災の後、津波による影響で、福島第一原発から放射性物質の放出を伴う事故が発生した。放射線曝露による住民の甲状腺がんの発症が懸念されている。
P:18歳以下の福島県住民
E:甲状腺がんスクリーニングのデータに基づく甲状腺がん発症率
C:甲状腺がんの日本における平均年間発症率
O:福島県住民の甲状腺がん発症率比

発症率比は福島県住民で、日本の平均よりも20~50倍高い。
middle district of the prefecture:発生率比50[95%信頼区間25~90]
Koriyama City district:発生率比39[95%信頼区間25~57]

当報告はクリーニングのデータに基づく甲状腺がん発症率と平均年間発症率を比較しており、過剰診断の影響を排除できていない。甲状腺がんのスクリーニングによる過剰診断は韓国の事例で顕著であり、当論文結果は慎重に解釈せねばならないだろう。

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3. CASE REPORT
-気になる症例報告をピックアップします-

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■evofloxacin(LVFX)よる溶血性貧血■
土手内 靖 他 Levofloxacinによると推測される薬剤性免疫性溶血性貧血の1例 医学検査
Vol. 64 (2015) No. 1 p. 60-65
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jamt/64/1/64_14-50/_article/-char/ja/
69歳男性。腹痛、発熱が1週間続くため近医を受診。腸間膜リンパ節炎と診断されLVFXが処方され、2日間内服したが症状の改善なく緊急入院。入院3病日,嘔気,血圧低下,褐色尿および眼球黄染が出現,血液検査で著明な貧血(Hb 6.7 g/dL)と溶血所見あり。自己免疫性溶血性貧血。薬剤リンパ球刺激試験を施行したところ,LVFXに対し陽性であり,臨床経過と併せ,本例はLVFXによる薬剤性免疫性溶血性貧血(Drug-induced immune hemolytic anemia:DIIHA)と推測された。

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4. EDITORIAL NOTE
-編集後記-

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DPP4阻害薬の有害事象報告がだいぶ集積されてきた印象です。因果関係ははっきりとしていない物も多いですが、おおむね以下のような事例が話題となりました。
・急性膵炎
・心不全
・筋骨格筋系有害事象
現時点で感染症を増やすという明確な根拠はありません。低血糖が少ないことから副作用の少ない薬剤として注目されてきましたが、その効果は微妙で、新たな有害事象が報告されてきている状況です。今後もDPP4阻害薬のリスクベネフィットには注目していきます。
#学校 #教育 #受験 #外国語 #科学

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