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地域医療の見え方  2015.Oct.14;1(39)

スレッド
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1. CLINICAL EVIDENCE SUMMARIES
-低用量アスピリン使用時のPPI-

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[ポイント]
■様々なPPIの有害事象は複数の報告で示唆されている。
■低用量アスピリン使用時におけるPPI使用は一定のベネフィットが示されている。
■低用量アスピリン使用時のPPIの有用性はH2RAを圧倒的に上回る。

[イントロダクション]
プロトンポンプ阻害薬(Proton pump inhibitor:PPI)には、心血管リスク(※1)、市中肺炎リスク(※2)(※3)、Clostridium difficile感染症再発リスク(※4) 急性腎傷害リスク(※5) 骨折リスク(※6)低Mg血症リスク(※7)など様々な有害事象が報告されています。しかしながら低用量アスピリン服用患者においてはPPIの使用は一定のベネフィットが示されており(※8)、また低用量アスピリン服用中で消化性潰瘍の既往のある患者ではむしろPPIの併用がなされないことのほうが不適切な処方と言われることもあります。(※9)

しかしながら漫然としたPPI投与はできる限り避けたいところではあります。同じく胃酸分泌を抑制するH2受容体拮抗薬(H2RA)で代替えは可能なのでしょうか。もちろん低用量アスピリンの必要性そのものの議論も必要かもしれませんが、今回は低用量アスピリンを服用している患者を前提にPPIの中止提案を模索します。

[低用量アスピリン服用患者におけるPPIのべネフィット]
最新のメタ分析から低用量アスピリン服用患者におけるPPIの有用性を見ていきましょう。消化管イベントに関する2つのランダム化比較試験、10の観察研究そして、消化管出血に関するコホート研究1研究のシステマテックレビュー、メタ分析が報告されています。(※10)主な結果は以下の通りです。

消化性潰瘍:リスク比0.27[95%信頼区間0.17~0.42]
消化管出血:リスク比0.50[95%信頼区間0.32~0.80]

消化性イベントについては出版バイアスの懸念もあり、PPIの潜在的なリスクをベネフィットが上回るかどうか議論の余地もあると結論されていますが、個人的な経験からも、この研究が示唆したように一定のベネフィットはあるように思います。

[H2RAへの代替えを模索する]
PPIで良く経験する副作用はやはり下痢ではないでしょうか。個人的にはこのような有害事象が出たときにPPI中止提案を考慮します。その際に代替え候補として挙げられるのがまずはH2RAではないでしょうか。

10件のランダム化比較試験8780人を対象としたメタ分析(※11)ではやはり低用量アスピリン使用時のPPIのベネフィットが示唆され、さらにその効果はH2RAを上回る可能性が示唆されています。

アウトカム PPI コントロール オッズ比[95%信頼区間]
消化性潰瘍 46/4684 179/3784 0.16[0.12~0.23]
消化管出血 19/4835 71/3932 0.27[0.16~0.43]


消化性潰瘍
コントロール群 PPI コントロール オッズ比[95%信頼区間]
対プラセボ 30/4054 95/3248 0.20[0.13~0.30]
対ゲファルナート 15/402 73/320 0.12[0.07~0.22]
対H2RA 1/228 11/213 0.12[0.02~0.65]

消化管出血
コントロール群 PPI コントロール オッズ比[95%信頼区間]
対プラセボ 11/4140 43/3334 0.26[0.14~0.49]
対ゲファルナート 2/402 10/320 0.21[0.05~0.86]
対H2RA 6/293 18/278 0.32[0.13~0.79]


H2RAとの比較では、イベント数が少ないので、なんとなくわかりづらいですが、それでもオッズ比はPPIのベネフィットを鮮やかに示しているといえましょう。ただこのメタ分析でもファンネルプロットによる検討で出版バイアスの存在が示唆されています。

[やはりPPIなのか]
H2RA併用よりもはるかに大きなベネフィットを示唆しているPPIですが、もう一つメタ分析を見てみましょう。9つのランダム化比較試験のメタ分析(解析対象1047人)で低用量アスピリン使用時のPPIとH2RAを比較した研究が報告されています。(※12)主な結果を以下に示します。

アウトカム PPI H2RA オッズ比[95%信頼区間]
消化性潰瘍 19/426 51/391 0.28[0.16~0.50]
消化管出血 8/406 29/390 0.28[0.14~0.59]


この研究でも圧倒的なPPIのベネフィットが示唆されていますが、出版バイアスの存在は示唆されています。

[ランダム化比較試験を見てみよう]
(※12)のメタ分析に組み入れられていた研究の中でも最大規模のランダムか比較試験を見ておきましょう(※13)

この研究は、アスピリン、クロピドグレル、にエノキサパリンもしくは血栓溶解剤を使用している311人を対象に、エソメプラゾール20㎎、ファモチジン40㎎を比較して、消化管出血や消化性潰瘍の複合アウトカムを検討した2重盲検ランダム化比較試験です。平均追跡期間はエソメプラゾール群163人で19.2週、ファモチジン群148人で17.6週となっています。その結果、ハザード比は0.095[95%信頼区間0.005~0.504]と圧倒的になエソメプラゾールの有用性が示唆されています。

[PPIかH2RAか]
現段階で低用量アスピリン使用時の胃酸分泌抑制薬は圧倒的にPPIで優れているようです。出版バイアスの懸念はありますが、それを込みで考えてもPPIの潜在的リスクを上回る可能性はあります。低用量アスピリンの必要性の有無を検討しないとPPIの投与中止はなかなか難しそうです。

[参考文献]
(※1) Shah NH,.et.al. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653. PMID: 26061035
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26061035
(※2) Lambert AA,.et.al. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015 Jun 4;10(6):e0128004. PMID: 26042842
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042842
(※3) Herzig SJ.et.al. Acid-suppressive medication use in acute stroke and hospital-acquired pneumonia. Ann Neurol. 2014 Nov;76(5):712-8. PMID: 25164323
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25164323
(※4) McDonald EG.et.al. Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection. JAMA Intern Med. 2015 May;175(5):784-91. PMID: 25730198
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25730198
(※5) Antoniou T.et.al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study. CMAJ Open. 2015 Apr 2;3(2):E166-71
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26389094
(※6)青島周一. プロトンポンプ阻害薬と骨折リスク.地域医療の見え方2015.Mar.25;1(11)
http://jp.bloguru.com/syuichiao/234826/2015mar25111
(※7)青島周一. PPIと低マグネシウム血症.地域医療の見え方2015.Jul.22;1(27)
http://jp.bloguru.com/syuichiao/243399/2015jul22127
(※8) Sugano K.et.al. Lansoprazole for secondary prevention of gastric or duodenal ulcers associated with long-term low-dose aspirin therapy: results of a prospective, multicenter, double-blind, randomized, double-dummy, active-controlled trial. J Gastroenterol. 2011 Jun;46(6):724-35. PMID: 21499703
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21499703
(※9) Gallagher P, et.al. STOPP (Screening Tool of Older Person's Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;46(2):72-83.PMID:18218287
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18218287
(※10)Tran-Duy A.et.al. Should patients prescribed long-term low-dose aspirin receive proton pump inhibitors? A systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2015 Apr 6. doi: 10.1111/ijcp.12634. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25846476
(※11) Mo C.et.al. Proton pump inhibitors in prevention of low-dose aspirin-associated upper gastrointestinal injuries. World J Gastroenterol. 2015 May 7;21(17):5382-92. PMID: 25954113
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954113
(※12) Mo C.et.al. PPI versus Histamine H2 Receptor Antagonists for Prevention of Upper Gastrointestinal Injury Associated with Low-Dose Aspirin: Systematic Review and Meta-analysis. PLoS One. 2015 Jul 6;10(7):e0131558. PMID: 26147767
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26147767
(※13) Ng FH.et.al. Esomeprazole compared with famotidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction. Am J Gastroenterol. 2012 Mar;107(3):389-96. PMID: 22108447
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22108447

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2. CLINICAL EVIDENCE SYNOPSES
-注目論文の紹介です-

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■親の原爆被爆と子供のがん死亡■
Grant EJ.et.al. Risk of death among children of atomic bomb survivors after 62 years of follow-up: a cohort study. Lancet Oncol. 2015 Sep 14. pii: S1470-2045(15)00209-0. [Epub ahead of print] PMID: 26384241
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26384241
背景と研究デザイン:ヒトにおける放射線被曝の明確な疫学的遺伝効果の報告はなされていない。原爆被爆者の子供の死亡率を62年にわたり追跡した前向きコホート研究

P:1946年から1984年に生まれた単生児75 327人
E:親が広島、長崎にて原爆に被曝
C:親の原爆被爆なし
O:がん死亡、非がん死亡
追跡期間:中央値54.3年

フォローアップ終了時68 689人が生存。60歳以上が23%。親の被ばく量は264 mGy。母体の生殖腺の放射線被曝1 Gyあたり、がん死亡のハザード比0.891 [95%信頼区間 0.693-1.145]、非がん死亡はハザード比0.973 [95%信頼区間0.849-1.115]

広島・長崎の原爆にさらされた人たちの子供において62年後に有害な健康への影響の兆候みられることはなかった。

■エンパグリフロジンの有効性■
Zinman B.et.al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print] PMID: 26378978
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26378978
背景と研究デザイン:SGLT-2阻害薬の有用性については不明である。エンパグリフロジンの心血管アウトカムに関する多施設2重盲検ランダム化比較試験。重要論文

P: 心血管疾患を有しBMIが45未満で18歳以上の2型糖尿病患者(eGFRが少なくとも30 ml/min/1.73 m2、平均63歳、男性72%、BMI30.6、ランダム化より12週以前に血糖降下薬の服用なく、HbA1cが7.0%~9.0%、もしくはランダム化より12週間以前より安定した血糖降下治療を受けており、HbA1cが7.0~10%)
E:エンパグリフロジン10mgもしくは25mg(4687人)
C:プラセボの投与(2333人)
O:心血管疾患死亡、非致死的心筋梗塞(silent myocardial infarctionを除く)、非致死的脳卒中の複合アウトカム

統計解析:主要仮説はプラセボに対する非劣性の検討でマージンは1.3。modified intention-to-treat。パワー90%で一次アウトカムの必要イベント数は691
追跡期間は3.1年(中央値)[治療期間中央値2.6年]

表タイトル
アウトカム E群 C群 ハザード比(95%CI)
一次アウトカム 490 (10.5) 282 (12.1) 0.86(0.74–0.99)
総死亡 269 (5.7) 194 (8.3) 0.68(0.57–0.82)
心筋梗塞 223 (4.8) 126 (5.4) 0.87(0.70–1.09)


本研究の批判的吟味は以下を参照
エンパグリフロジン(ジャディアンス®)の有効性~EMPA-REG OUTCOME~
http://syuichiao.blogspot.jp/2015/09/empa-reg-outcome.html

■妊娠前後のSSRI使用と先天性異常■
Reefhuis J.et.al. Specific SSRIs and birth defects: Bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190. PMID: 26156519
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26156519
背景と研究デザイン:妊娠前後のSSRI使用と出生児の先天異常についてベイジアン解析を用いて検討した報告

P: 先天異常のある乳児の母親17952人と先天異常のない乳児の母親9857人
E:SSRI(シタロプラム、エスシタロプラム、fluoxetine、パロキセチン、セルトラリン)の妊娠1か月以内から妊娠3か月間での使用
C:SSRI使用なし
O:出生時の先天異常

特にパロキセチンがリスクと関連。事後オッズは以下の通り
無脳症:3.2 (1.6 ~6.2)
心房中隔欠損:1.8 (1.1 ~ 3.0)
右心室流出路閉塞心臓欠陥:2.4 (1.4 ~ 3.9)
胃壁破裂:3.5 (1.3 ~ 8.0)
臍帯ヘルニア:3.5 (1.3 ~ 8.0)

セルトラリンはリスクとの関連は示唆されず。

■睡眠時間と風邪■
Prather AA.et.al.Behaviorally Assessed Sleep and Susceptibility to the Common Cold. Sleep. 2015 Sep 1;38(9):1353-9. PMID: 26118561
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26118561
背景と研究デザイン:睡眠時間と風邪発症を検討した非ランダム化比較試験。なおこの研究は睡眠時間に関するリコールバイアスを避けるため、最初の1週間に活動量計を用いた睡眠状況を調査し、続く5日間でライノウイルスへの曝露を行っている。

P:18歳~55歳の164人(平均42.7歳、女性42.7%) 点鼻にてライノウイルスを5日間曝露
E:睡眠時間5時間未満、5~6時間、6時間~7時間
C:睡眠時間7時間超
O:風邪の発症

7時間超の睡眠に比べて5時間未満、5~6時間で風邪発症との関連を示唆
・5時間未満:オッズ比4.50[95%信頼区間1.08~18.69]
・5~6時間:オッズ比4.24[95%信頼区間1.08~16.71]
6時間超では明確な関連なし。

非盲検、非ランダム化である。患者背景の差異、あるいはプラセボ効果の影響は大きく、結果の妥当性はそれほど高くない。しかしながら経験的には睡眠時間が短ければ風邪をひきやすい印象もある。

※関連論文※
Cohen S.et.al. Sleep habits and susceptibility to the common cold. Arch Intern Med. 2009 Jan 12;169(1):62-7. PMID: 19139325
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139325

■地中海食と乳がん(PREDIMED)■
Toledo E.et.al. Mediterranean Diet and Invasive Breast Cancer Risk Among Women at High Cardiovascular Risk in the PREDIMED Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2015 Sep 14:1-9. PMID: 26365989
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26365989
背景と研究デザイン:地中海食と乳がんリスクを検討した単盲検ランダム化比較試験PREDIMED研究の事後解析

P:60~80歳の女性4282人(平均67.4~68,1歳、BMI30.2~30.7、2型DM41.5~47.5%)
E:オリーブオイルの摂取を強化した地中海食を指導
E:ナッツの摂取を強化した地中海食を指導
C:低脂肪食を指導
O:乳癌発症

追跡中央値4.8年
統計解析:ITT解析
交絡調整:BMI,ホルモン療法、身体活動、アルコール摂取、閉経年齢、地中海食アドヒアランス

表タイトル
低脂肪食 オリーブオイル ナッツ
症例 17/5829 8/7031 18/12523
発症率 2.9/1000人年 1.1/1000人年 1.8/1000人年
調整率比 reference 0.32[0.13~0.79] 0.59[0.26~1.35]


地中海食全体では1.4/1000人年の発症で調整率比は0.43[0.21~0.88]

■ポリファーマシーとパーキンソン病リスク■
Lai SW.et.al. Polypharmacy increases the risk of Parkinson's disease in older people in Taiwan: a population-based study. Psychogeriatrics. 2011 Sep;11(3):150-6.PMID: 21951955
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21951955
背景と研究デザイン:ポリファーマシーとパーキンソン病の関連を検討した台湾の症例対照研究

P:65歳以上で新規にパーキンソン病を発症した患者2827人とパーキンソン病を発症していなおらず年齢でマッチさせた11308人。

E:ポリファーマシーの存在あり(5剤以上の薬剤使用)
C:ポリファーマシーの存在なし(薬剤使用なしもしくは1剤)
O:パーキンソン病発症

ポリファーマシーはパーキンソン病リスクと関連
薬剤使用なしもしくは1剤と比較して
2~4剤:オッズ比1.53
5~7剤:オッズ比2.08
8~9剤:オッズ比2.64
10剤以上:2.95

認知症(オッズ比3.43)脳卒中(オッズ比2.30)うつ(オッズ比2.15)等のリスクも上昇

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3. CASE REPORT
-気になる症例報告をピックアップします-

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■フェブキソスタット関連DRESS■
Chou HY.et.al. Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). J Clin Pharm Ther. 2015 Sep 14. doi: 10.1111/jcpt.12322. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26365588
フェブキソスタット服用後、高熱と、発疹を発症した81歳男性。急性肝障害を併発。フェブキソスタットによるdrug reaction with eosinophilia and systemic symptoms(DRESS)が疑われた

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4. EDITORIAL NOTE
-編集後記-

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ポリファーマシーの是正を考える際にいつも悩むのがPPIの長期投与です。経験的にPPIを中止するとどうも体調が悪くなるというケースは少なくありません。嘔気や便秘など消化管への影響が出やすいのかなあなどと思っていますが、PPIは潜在的なリスクもその有効性も過小評価されてるのかなぁと感じています。まず難しい薬剤です。高齢者では低用量アスピリンを投与されているケースにおいてPPIの維持量はむしろ継続した方が良い印象です。低用量アスピリンの必要性にフォーカスした方が良いのかなあ、と本当に悩みます。

減処方に関するエビデンスベースのレビューは今後も当ブログのメインテーマとして考察していきます。
#学校 #教育 #受験 #外国語 #科学

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